Эрексезил таблетки 50 мг, 1 шт.

Erexesil

Эрексезил таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 162.26 мг, кальция гидрофосфат - 45 мг, кроскармеллоза натрия - 18 мг, магния стеарат - 4.5 мг.

Состав оболочки: опадрай II 85F20464 синий - 6 мг (поливиниловый спирт - 2.4 мг, макрогол 3350 - 1.212 мг, титана диоксид - 1.08 мг, тальк - 0.888 мг, индигокармин алюминиевый лак - 0.42 мг).

1 табл. в блистере. 1 блистер в картонной пачке.

Силденафил — мощный селективный ингибитор цГМФ-специфической ФДЭ-5. Физиологический механизм эрекции связан с высвобождением оксида азота (NO) в кавернозном теле во время сексуальной стимуляции. Это, в свою очередь, приводит к увеличению уровня цГМФ, последующему расслаблению гладкомышечной ткани кавернозного тела и увеличению притока крови. Силденафил не оказывает прямое расслабляющее действие на изолированное кавернозное тело человека, но усиливает эффект NO посредством ингибирования ФДЭ-5, которая ответственна за распад цГМФ. Силденафил селективен в отношении ФДЭ-5 in vitro, его активность в отношении ФДЭ-5 превосходит активность в отношении других известных изоферментов ФДЭ: ФДЭ-6 — в 10 раз; ФДЭ-1 — более чем в 80 раз; ФДЭ-2, ФДЭ-4, ФДЭ-7–11 — более чем в 700 раз. Силденафил в 4000 раз более селективен в отношении ФДЭ-5 по сравнению с ФДЭ-3, что исключительно важно, поскольку ФДЭ-3 является одним из ключевых ферментов регуляции сократимости миокарда. Обязательным условием эффективности силденафила является сексуальная стимуляция.

Кардиологические исследования

Применение силденафила в дозах до 100 мг не приводило к клинически значимым изменениям ЭКГ у здоровых добровольцев. Максимальное снижение сАД в положении лежа после приема силденафила в дозе 100 мг составило 8,3 мм рт. ст., а дАД — 5,3 мм рт. ст. Более выраженное, но также преходящее влияние на АД отмечалось у пациентов, принимавших нитраты (см. «Противопоказания» и «Взаимодействие»).

В исследовании гемодинамического эффекта силденафила в однократной дозе 100 мг у 14 пациентов с тяжелой ИБС (более чем у 70% пациентов был стеноз по крайней мере одной коронарной артерии), сАД и дАД в состоянии покоя уменьшалось на 7 и 6% соответственно, а легочное систолическое давление снижалось на 9%. Силденафил не влиял на сердечный выброс и не нарушал кровоток в стенозированных коронарных артериях, а также приводил к увеличению (примерно на 13%) аденозининдуцированного коронарного потока как в стенозированных, так и в интактных коронарных артериях.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 144 пациентов с эректильной дисфункцией и стабильной стенокардией, принимающих антиангинальные препараты (кроме нитратов), выполняли физические упражнения до того момента, когда выраженность симптомов стенокардии увеличилась. Продолжительность выполнения упражнений была достоверно больше (19,9 с; 0,9–38,9 с) у пациентов, принимавших силденафил в однократной дозе 100 мг, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании изучали эффект переменной дозы силденафила (до 100 мг) у мужчин (n=568) с эректильной дисфункцией и артериальной гипертензией, принимающих более двух антигипертензивных препаратов. Силденафил улучшил эрекцию у 71% мужчин по сравнению с 18% в группе плацебо. Частота неблагоприятных эффектов была сравнима с таковой в других группах пациентов, так же как и у лиц, принимающих более трех антигипертензивных препаратов.

Исследования зрительных нарушений

У некоторых пациентов через 1 ч после приема силденафила в дозе 100 мг с помощью теста Фарнсуорта-Мунселя 100 выявлено легкое и преходящее нарушение способности различать оттенки цвета (синего/зеленого). Через 2 ч после приема препарата эти изменения отсутствовали. Считается, что нарушение цветового зрения вызывается ингибированием ФДЭ-6, которая участвует в процессе передачи света в сетчатке глаза. Силденафил не оказывал влияние на остроту зрения, восприятие контрастности, электроретинограмму, ВГД или диаметр зрачка.

В плацебо-контролируемом перекрестном исследовании пациентов с доказанной ранневозрастной макулярной дегенерацией (n=9) силденафил в однократной дозе 100 мг переносился хорошо. Не было выявлено никаких клинически значимых изменений зрения, оцениваемых по специальным визуальным тестам (острота зрения, решетка Амслера, цветовое восприятие, моделирование прохождения цвета, периметр Хамфри и фотостресс).

Эффективность

Эффективность и безопасность силденафила оценивали в 21 рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, продолжительностью до 6 мес, у 3000 пациентов в возрасте от 19 до 87 лет с эректильной дисфункцией различной этиологии (органической, психогенной или смешанной). Эффективность препарата оценивали глобально с использованием дневника эрекций, международного индекса эректильной функции (валидированный опросник о состоянии сексуальный функции) и опроса партнера.

Эффективность силденафила, определенная как способность достигать и поддерживать эрекцию, достаточную для удовлетворительного полового акта, была продемонстрирована во всех проведенных исследованиях и подтверждена в долгосрочных исследованиях продолжительностью 1 год. В исследованиях с применением фиксированной дозы соотношение пациентов, сообщивших, что терапия улучшила их эрекцию, составляло 62% (доза силденафила — 25 мг), 74% (доза силденафила — 50 мг) и 82% (доза силденафила — 100 мг) по сравнению с 25% в группе плацебо. Анализ международного индекса эректильной функции показал, что, кроме улучшения эрекции, лечение силденафилом также повышало качество оргазма, позволяло достичь удовлетворения от полового акта и общего удовлетворения.

Согласно обобщенным данным, среди пациентов, сообщивших об улучшении эрекции при лечении силденафилом, были 59% больных сахарным диабетом, 43% пациентов, перенесших радикальную простатэктомию, и 83% пациентов с повреждениями спинного мозга (по сравнению с 16, 15 и 12% в группе плацебо соответственно).

Фармакокинетика силденафила в рекомендуемом диапазоне доз носит линейный характер. После приема внутрь силденафил быстро всасывается из ЖКТ. Абсолютная биодоступность составляет 25–63%, в среднем 40%. In vitro силденафил в концентрации около 1,7 нг/мл (3,5 нмоль) подавляет активность ФДЭ-5 человека на 50%. После однократного приема силденафила в дозе 100 мг средняя Cmax свободного силденафила в плазме крови мужчин составляет около 18 нг/мл (38 нмоль). Cmax при приеме силденафила внутрь натощак достигается в среднем в течение 60 мин (от 30 до 120 мин). При приеме в сочетании с жирной пищей скорость абсорбции замедляется, Cmax уменьшается в среднем на 29%, а Tmax увеличивается на 60 мин, однако степень абсорбции достоверно не изменяется (AUC снижается на 11%).

Vss силденафила составляет в среднем 105 л.

Связь с белками плазмы силденафила и его основного циркулирующего N-деметильного метаболита составляет около 96% и не зависит от общей концентрации препарата. Менее 0,0002% дозы силденафила (в среднем 188 нг) обнаружено в сперме через 90 мин после приема препарата.

Силденафил метаболизируется главным образом в печени с участием изоферментов CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (второстепенный путь) цитохрома Р450. Основной циркулирующий активный метаболит образуется в результате N-деметилирования силденафила и подвергается дальнейшему метаболизму. По селективности действия в отношении ФДЭ метаболит сопоставим с силденафилом, а активность метаболита в отношении ФДЭ-5 in vitro составляет около 50% активности силденафила. Концентрация метаболита в плазме крови здоровых добровольцев составляет примерно 40% от концентрации силденафила. N-деметильный метаболит подвергается дальнейшему метаболизму, T1/2 составляет около 4 ч.

Общий клиренс силденафила составляет 41 л/ч, а конечный T1/2 — 3–5 ч. После приема внутрь, так же как и после в/в введения, силденафил выводится в виде метаболитов в основном кишечником (около 80% пероральной дозы) и в меньшей степени — почками (около 13% пероральной дозы).

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты. У здоровых пожилых пациентов (старше 65 лет) клиренс силденафила снижен, а концентрация свободного силденафила в плазме крови примерно на 40% выше, чем у молодых (18–45 лет). Возраст не оказывает клинически значимое влияние на частоту развития побочных эффектов.

Нарушение функции почек. При легкой (Cl креатинина 50–80 мл/мин) и умеренной (Cl креатинина 30–49 мл/мин) степени почечной недостаточности фармакокинетика силденафила после однократного приема внутрь в дозе 50 мг не изменяется. При тяжелой почечной недостаточности (Cl креатинина AUC (100%) и Cmax (88%) по сравнению с аналогичными показателями при нормальной функции почек у пациентов той же возрастной группы.

Нарушение функции печени. У пациентов с циррозом печени (стадии А и В по классификации Чайлд-Пью) клиренс силденафила снижается, что приводит к повышению значения AUC (84%) и Cmax (47%) по сравнению с таковыми показателями при нормальной функции печени у пациентов той же возрастной группы. Фармакокинетика силденафила у больных с тяжелыми нарушениями функции печени (стадия С по классификации Чайлд-Пью) не изучалась.

У пациентов с циррозом печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) клиренс силденафила снижается, что приводит к повышению AUC (84%) и Cmax (47%) по сравнению с таковыми показателями при нормальной функции печени у пациентов той же возрастной группы.

Лечение нарушений эрекции, характеризующихся неспособностью к достижению или сохранению эрекции полового члена, достаточной для удовлетворительного полового акта. Силденафил эффективен только при сексуальной стимуляции.

• повышенная чувствительность к силденафилу или любому другому компоненту препарата;
• применение у пациентов, получающих постоянно или с перерывами донаторы оксида азота, органические нитраты или нитриты в любых формах, поскольку силденафил усиливает гипотензивное действие нитратов (см. «Взаимодействие»);
• совместное применение с другими ЛC для лечения нарушений эрекции (безопасность и эффективность силденафила в подобных комбинациях не изучалась, поэтому применение подобных комбинаций не рекомендуется (см. «Особые указания»);
• не рекомендуется одновременное применение силденафила с ритонавиром;
• препарат не предназначен для применения по зарегистрированному показанию у женщин;
• препарат не предназначен для применения по зарегистрированному показанию у детей до 18 лет.

С осторожностью: анатомическая деформация полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони); заболевания, предрасполагающие к развитию приапизма (миеломная болезнь, серповидно-клеточная анемия, лейкоз, тромбоцитопения — см. «Особые указания»); повышенная склонность к кровотечениям; обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки; наследственный пигментный ретинит; сердечная недостаточность (СН); нестабильная стенокардия; перенесенный за последние 6 мес инфаркт миокарда (ИМ); инсульт или угрожающие жизни аритмии; артериальная гипертензия (АГ) (АД >170/110 мм рт. ст.) и гипотония (АДмм рт. ст.) (см. «Особые указания»); эпизоды развития у пациентов передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва (в анамнезе).

Препарат не показан для применения у беременных и женщинв период грудного вскармливания.

Внутрь.

Рекомендуемая доза для большинства взрослых пациентов составляет 50 мг примерно за 1 ч до сексуальной активности. С учетом эффективности и переносимости, доза может быть увеличена до 100 мг или снижена до 25 мг. Максимальная рекомендуемая доза составляет 100 мг. Максимальная рекомендуемая кратность применения — 1 раз в сутки.

Нарушения функции почек. При легкой и среднетяжелой степени почечной недостаточности (Cl креатинина 30–80 мл/мин) коррекция дозы не требуется, при тяжелой почечной недостаточности (Clкреатинина

Нарушения функции печени. Поскольку выведение силденафила нарушается у пациентов с повреждением печени (в частности при циррозе), дозу силденафила следует снизить до 25 мг.

Совместное применение с другими ЛС. При совместном применении с ритонавиром максимальная разовая доза силденафила не должна превышать 25 мг, а кратность применения — 1 раз в 48 ч (см. «Взаимодействие»). При совместном применении с ингибиторами изофермента цитохрома CYP3A4 (эритромицин, саквинавир, кетоконазол, итраконазол) начальная доза препарата должна составлять 25 мг (см. «Взаимодействие»).

Чтобы свести к минимуму риск развития постуральной гипотензии у пациентов, принимающих α-адреноблокаторы, прием препарата Эрексезил® следует начинать только после достижения стабилизации гемодинамики у этих пациентов. Следует также рассмотреть целесообразность снижения начальной дозы силденафила (см. «Взаимодействие» и «Особые указания»).

Пожилые пациенты. Коррекция дозы препарата Эрексезил® не требуется.

Со стороны ЦНС: возможны головная боль, приливы, головокружение, бессонница.

Со стороны пищеварительной системы: возможны диспепсия, астения, диарея, боли в животе, тошнота.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгии, миалгии, повышение мышечного тонуса.

Со стороны дыхательной системы: заложенность носа, фарингит, ринит, синусит, инфекции дыхательных путей, нарушение дыхания.

Со стороны органа зрения: изменение зрения (легкое и преходящее; главным образом изменение цвета объектов, а также усиленное восприятие света и нарушение четкости зрения), конъюнктивит.

Прочие: возможны гриппоподобный синдром, развитие инфекционных заболеваний, симптомы вазодилатации, боли в спине, сыпь, инфекции мочевыводящих путей, нарушения функции предстательной железы; в единичных случаях - приапизм.

Для диагностики нарушений эрекции, определения их возможных причин и выбора адекватного лечения необходимо собрать полный медицинский анамнез и провести тщательное физикальное обследование.

Сексуальная активность представляет определенный риск при наличии заболеваний сердца, поэтому перед началом любой терапии по поводу нарушений эрекции врачу следует направить пациента на обследование состояния ССС. Сексуальная активность нежелательна у пациентов с СН, нестабильной стенокардией, перенесенным в последние 6 мес ИМ или инсультом, угрожающими жизни аритмиями, АГ (АД >170/100 мм рт. ст.) или гипотонией (АД мм рт. ст.). В клинических исследованиях показано отсутствие различий в частоте развития ИМ (1,1 на 100 человек в год) или частоте смертности от заболеваний ССС (0,3 на 100 человек в год) у пациентов, получавших силденафил, по сравнению с данным показателем у пациентов, получающих плацебо.

Препараты, предназначенные для лечения нарушений эрекции, не следует назначать мужчинам, для которых сексуальная активность нежелательна.

Силденафил обладает системным сосудорасширяющим действием, приводящим к преходящему снижению АД. Этот эффект не является клинически значимым и не приводит к каким-либо последствиям у большинства пациентов. Тем не менее, до назначения препарата врач должен тщательно оценить риск возможных нежелательных проявлений сосудорасширяющего действия у пациентов с соответствующими заболеваниями, особенно на фоне сексуальной активности. Повышенная чувствительность к вазодилататорам наблюдается у больных с обструкцией выходного тракта левого желудочка (стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия), а также с редко встречающимся синдромом множественной системной атрофии, проявляющимся тяжелым нарушением регуляции АД со стороны вегетативной нервной системы.

Были отмечены редкие случаи развития передней ишемической нейропатии зрительного нерва неартериального генеза как причины ухудшения или потери зрения на фоне применения всех ингибиторов ФДЭ-5, включая силденафил. Большинство этих пациентов имели факторы риска, такие как экскавация (углубление) головки зрительного нерва, возраст старше 50 лет, сахарный диабет, АГ, ИБС, гиперлипидемия и курение. Причинно-следственная связь между приемом ингибиторов ФДЭ-5 и развитием передней ишемической нейропатии зрительного нерва неартериального генеза не выявлена. Врач должен информировать пациента о повышении риска развития передней ишемической нейропатии зрительного нерва неартериального генеза, если ранее это состояние у него уже отмечалось.

Поскольку совместное применение силденафила и α-адреноблокаторов может привести к симптоматической гипотензии у отдельных чувствительных пациентов, силденафил следует с осторожностью назначать больным, принимающим α-адреноблокаторы (см. «Взаимодействие»). Чтобы свести к минимуму риск развития постуральной гипотензии у пациентов, принимающих α-адреноблокаторы, прием силденафила следует начинать только после достижения стабилизации гемодинамики у этих пациентов. Следует также рассмотреть целесообразность снижения начальной дозы препарата (см. «Способ применения и дозы»). Врач должен проинформировать пациентов о том, какие действия следует предпринять в случае появления симптомов постуральной гипотензии.

У небольшого числа пациентов с наследственным пигментным ретинитом имеются генетически детерминированные нарушения функций ФДЭ сетчатки глаза. Сведения о безопасности применения силденафила у больных с пигментным ретинитом отсутствуют, поэтому силденафил следует применять с осторожностью.

Силденафил усиливает антиагрегационный эффект нитропруссида натрия (донатор NO) на тромбоциты человека in vitro. Сведения о безопасности применения силденафила у больных с внутренними кровотечениями или активной пептической язвой желудка отсутствуют, поэтому его следует применять с осторожностью.

Средства лечения эректильной дисфункции должны использоваться с осторожностью у пациентов с анатомической деформацией полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони) или факторами риска развития приапизма (серповидноклеточная анемия, множественная миелома, лейкемия).

Безопасность и эффективность применения силденафила совместно с другими ЛС для лечения нарушений эрекции не изучалась, поэтому применение подобных комбинаций не рекомендуется (см. «Противопоказания»).

В некоторых постмаркетинговых и клинических исследованиях с использованием всех ингибиторов ФДЭ-5, включая силденафил, сообщалось о внезапном снижении или потере слуха у пациентов. Однако большинство этих больных имели факторы риска развития данной патологии, и не было выявлено никакой корреляции между использованием ингибиторов ФДЭ-5 и внезапным снижением или потерей слуха. В случае внезапного снижения или потери слуха следует прекратить терапию силденафилом и немедленно проконсультироваться с врачом.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. На фоне приема силденафила какое-либо отрицательное влияние на способность управлять автомобилем или другими техническими средствами не наблюдалось. Однако поскольку при приеме силденафила возможно снижение АД, развитие хроматопсии, затуманенного зрения и т.п. побочных явлений, следует внимательно относиться к индивидуальному действию препарата в указанных ситуациях, особенно в начале лечения и при изменении режима дозирования.

Влияние других ЛС на фармакокинетику силденафила

Метаболизм силденафила происходит в основном под действием изоферментов цитохрома CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9, поэтому ингибиторы этих изоферментов могут уменьшить клиренс силденафила, а индукторы, соответственно, увеличить клиренс силденафила. Отмечено снижение клиренса силденафила при одновременном применении ингибиторов изофермента цитохрома CYP3A4 (кетоконазол, эритромицин, циметидин). Циметидин (800 мг), неспецифический ингибитор изофермента цитохрома CYP3A4, при совместном приеме с силденафилом (50 мг) вызывает повышение концентрации силденафила в плазме на 56%. Однократный прием 100 мг силденафила совместно с эритромицином (по 500 мг/сут 2 раза в день в течение 5 дней), специфическим ингибитором изофермента цитохрома CYP3A4, на фоне достижения Css эритромицина в крови, приводит к увеличению AUC силденафила на 182%. При совместном приеме силденафила (однократно 100 мг) и саквинавира (1200 мг/сут 3 раза в день), ингибитора ВИЧ-протеазы и изофермента цитохрома CYP3A4, на фоне достижения Css саквинавира в крови Cmax силденафила повышалась на 140%, a AUC увеличивалась на 210%. Силденафил не оказывает влияние на фармакокинетику саквинавира. Более сильные ингибиторы изофермента цитохрома CYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, могут вызывать и более сильные изменения фармакокинетики силденафила.

Одновременное применение силденафила (однократно 100 мг) и ритонавира (по 500 мг 2 раза в сутки), ингибитора ВИЧ-протеазы и сильного ингибитора цитохрома Р450, на фоне достижения Css ритонавира в крови приводит к увеличению Cmax силденафила на 300% (в 4 раза), a AUC — на 1000% (в 11 раз). Через 24 ч концентрация силденафила в плазме крови составляет около 200 нг/мл (после однократного применения одного силденафила только 5 нг/мл).

Если силденафил принимают в рекомендуемых дозах пациенты, получающие одновременно сильные ингибиторы изофермента цитохрома CYP3A4, то Cmax свободного силденафила не превышает 200 нмоль, и препарат хорошо переносится.

Однократный прием антацида (магния гидроксид/алюминия гидроксид) не влияет на биодоступность силденафила.

Ингибиторы изофермента цитохрома CYP2C9 (толбутамид, варфарин), изофермента цитохрома CYP2D6 (СИОЗС, трициклические антидепрессанты), тиазидные и тиазидоподобные диуретики, ингибиторы АПФ и антагонисты кальция не оказывают влияние на фармакокинетику силденафила.

Азитромицин (500 мг/сут в течение 3 дней) не оказывает влияние на AUC, Cmax, Tmax, константу скорости выведения и T1/2 силденафила или его основного циркулирующего метаболита.

Влияние силденафила на другие ЛС

Силденафил является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450 — 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2E1 и 3А4 (ИК50 >150 мкмоль). При приеме силденафила в рекомендуемых дозах его Cmax составляет около 1 мкмоль, поэтому маловероятно, что силденафил может повлиять на клиренс субстратов этих изоферментов.

Силденафил усиливает гипотензивное действие нитратов как при длительном применении последних, так и при их назначении по острым показаниям. В связи с этим применение силденафила в сочетании с нитратами или донаторами оксида азота противопоказано.

При одновременном приеме α-адреноблокатора доксазозина (4 или 8 мг) и силденафила (25, 50 или 100 мг) у пациентов с доброкачественной гиперплазией простаты со стабильной гемодинамикой среднее дополнительное снижение сАД и дАД в положении лежа на спине составляло 7/7, 9/5 и 8/4 мм рт. ст. соответственно, а в положении стоя — 6/6, 11/4 и 4/5 мм рт. ст. соответственно. Сообщается о редких случаях развития у таких пациентов симптоматической постуральной гипотензии, проявлявшейся в виде головокружений (без обморока). У некоторых чувствительных пациентов, получающих α-адреноблокаторы, одновременное применение силденафила может привести к симптоматической гипотензии.

Признаки значительного взаимодействия с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), которые метаболизируются изоферментом цитохрома CYP2C9, не выявлены.

Силденафил (100 мг) не оказывает влияние на фармакокинетику ингибиторов ВИЧ-протеазы, саквинавира и ритонавира, являющихся субстратами изофермента цитохрома CYP3A4, при их постоянном уровне в крови.

Силденафил (50 мг) не вызывает дополнительное увеличение времени кровотечения при приеме ацетилсалициловой кислоты (150 мг).

Силденафил (50 мг) не усиливает гипотензивное действие алкоголя у здоровых добровольцев при Cmax алкоголя в крови в среднем 0,08% (80 мг/дл).

У больных с АГ признаки взаимодействия силденафила (100 мг) с амлодипином не выявлены. Среднее дополнительное снижение АД в положении лежа на спине составляет 8 мм рт. ст. (сАД) и 7 мм рт. ст. (дАД).

Применение силденафила в сочетании с антигипертензивными средствами не приводит к возникновению дополнительных побочных эффектов.

При однократном приеме силденафила в дозе 800 мг нежелательные явления были сопоставимы с таковыми при приеме препарата в более низких дозах, но встречались чаще.

Симптомы: было отмечено усиление выраженности побочных эффектов.

Лечение: симптоматическое. Гемодиализ не ускоряет клиренс силденафила, т.к. последний активно связывается с белками плазмы и не выводится почками.

При температуре не выше 25 °C.

4 года.